概要
メタドンは、オピオイド鎮痛薬で、代替療法に反応しない激しい痛みの管理に適応される。また、オピオイド中毒の解毒および維持治療の補助にも使用されます。
クラス
オピオイド（オピオイド受容体（中枢や末梢にある特殊な受容体）に作用する薬の総称）
説明
メタドンは強力な合成鎮痛薬で、μ-オピオイド受容体（MOR）アゴニストおよびN-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体アンタゴニストとして機能する。MORアゴニストであるメタドンは、痛みの伝達に関わる神経伝達物質を放出することで、体内のオピオイド、エンドルフィン、エンケファリンの自然な作用を模倣する。特に、メタドンは他のオピオイドと比較して神経毒性のリスクが低く（活性代謝物がないため）、腎不全での蓄積が少なく、バイオアベイラビリティが高く、低コストで、作用時間が長いという特徴がある。
メタドンは、そのユニークな作用機序から、短時間作用型オピオイドの高用量・高頻度投与を必要とする神経障害性疼痛や癌性疼痛などの治療困難な疼痛症候群の管理に特に有用である。メタドンは、GOLD STANDARDの基準オピオイドであるモルヒネと比較して、κおよびσオピオイド受容体のアゴニストとして、N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体のアンタゴニストとして、またセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤として作用します。特に、NMDA受容体を阻害することにより、メタドンは中枢神経系内の主要な興奮性疼痛経路を抑制します。他のオピオイドと比較して、メタドンのNMDA阻害作用は、鎮痛効果の向上とオピオイド耐性の低減を説明すると考えられます。
メタドンは、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニルなどの他のオピオイドと同様の効果やリスクを有しています。しかし、独自の薬物動態も持っています。モルヒネの短時間作用型製剤や徐放性製剤と比較して、メタドンは作用時間や半減期が比較的長いです。これらの効果により、メサドンは、鎮痛を維持しオピオイドの離脱症状を防ぐために必要な投与量が少なくて済むため、重度の疼痛や中毒の治療に適した選択肢となっています。しかし、メタドンは半減期が予測できず、個人差があるため、治療の開始時や漸増時に呼吸抑制や過量服用のリスクが予測できないこともあります。
全体として、メタドンの薬理作用は、鎮痛、オピオイド離脱症状の抑制、鎮静、ミオシス、発汗、低血圧、徐脈、吐き気・嘔吐（化学受容体トリガーゾーン内での結合を介して）、便秘をもたらします。高用量では、メタドンの使用により呼吸抑制、過剰摂取、死亡に至ることもあるります。
メタドン、ブプレノルフィン、徐放性経口モルヒネ（SROM）によるオピオイド中毒の治療は、オピオイドアゴニスト治療（OAT）またはオピオイド代替療法（OST）と呼ばれます。違法オピオイドをOATで使用される長時間作用型オピオイドで代替する意図は、投与後24～36時間の離脱症状を防ぎ、最終的に欲求や薬物探索行動を減らすことにある。また、OATの使用は、犯罪率、投獄、ヘロインやフェンタニルなどの違法オピオイドの使用、ひいては社会的疎外感を減らすことによって、社会の安定につながることも意図されている13。違法に購入されたオピオイドは、注射が可能であるため過剰摂取に加えて多くの害があり、害や過剰摂取のリスクを高める他の物質が混入している場合がある。OATの提供は、HIVやC型肝炎の感染、皮膚感染、膿瘍、心内膜炎などの合併症など、注射薬使用に伴うリスクを軽減するため、清潔な注射針や注射用品の使用など害軽減に関する教育とともに行われることが多いです。
薬理
使用方法
メタドンは、オピオイド鎮痛薬を必要とするほど重症で、代替治療法が不十分な疼痛の管理に適応される。代替治療法（非オピオイド鎮痛薬、オピオイド配合剤など）が無効、忍容性がない、あるいは痛みの管理を十分に行うことができない患者への使用にとどめることが推奨されています。
メタドンは、オピオイド中毒（ヘロインまたは他のモルヒネ様薬物）の解毒治療、および成人におけるオピオイド依存の維持代替治療に、適切な社会・医療サービスとともに適応されます。
禁忌
副作用
適応症
作用機序
メタドンは、μ-オピオイド受容体にフルアゴニストとして作用する合成オピオイド鎮痛剤である。μ-オピオイド受容体へのアゴニズムは疼痛治療の主要な作用機序であるが、メタドンは中枢および末梢神経系内のκ-およびσ-オピオイド受容体にもアゴニストとして作用する。興味深いことに、メタドンはN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体に拮抗し、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを強く阻害する点で、参照オピオイドとして最も標準的とされるモルヒネとは異なり、抗侵害受容活性にも寄与しているようです2。
メタドンは、（R）-と（S）-立体異性体の50：50のラセミ混合物として投与され、（R）-メタドンは（S）立体異性体よりもμ-オピオイド受容体に対する親和性と効力が10倍程度高い。2 ラセミ体の鎮痛活性はほぼ完全に（R）-異性体に起因し、（S）-異性体は大きな呼吸抑制活性はないが鎮咳作用がある。
メタドンは、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニルなどの他のオピオイドと同様の効果やリスクを持つ一方で、それらとは異なる独自の薬物動態学的、薬力学的特性を数多く持ち、オピオイド中毒の治療薬として有用である。例えば、メタドン禁断症状は、質的にはモルヒネのそれと似ているが、発症が遅く、経過が長く、症状が軽微であるという点で異なっている。
薬力学（pharmakodynamics）
全体として、メタドンの薬理作用は、鎮痛、オピオイド離脱症状の抑制、鎮静、（瞳孔筋の受容体との結合による）ミオシス、発汗、低血圧、徐脈、（化学受容体トリガーゾーン内での結合による）吐き気と嘔吐、便秘をもたらします。多くの基本的な薬物と同様に、メタドンはマスト細胞に入り、非免疫学的なメカニズムでヒスタミンを放出し、一般にアレルギー反応と誤認されやすい潮紅、そう痒症、蕁麻疹を引き起こします。
他のオピオイドと比較して、メタドンは活性代謝物が少ないため、神経精神毒性のリスクが低い。つまり、重度の疼痛や中毒を管理するために必要な高用量は、せん妄、痛覚過敏、発作を引き起こす可能性が低いということです19,20。
モルヒネと同様に、メタドンの異性体はいずれも5-HT（3）受容体拮抗薬であるが、l-メタドンはd-メタドンよりも大きな阻害をもたらす。
メタドンの作用は、モルヒネの拮抗作用と同様のpA2値でナロキソンにより可逆的である。
依存と耐性
他のオピオイドと同様に、メタドンの反復投与により耐性および身体依存が生じる可能性があり、心理的依存を生じる可能性もある。身体依存と耐性は、オピオイドへの慢性的な曝露によるオピオイド受容体の神経適応を反映したものであり、乱用や中毒とは別物である。耐性は、身体的依存と同様に、オピオイドの反復投与により発現する可能性があり、それ自体が中毒性障害や乱用の証拠となることはない。
長期投与中の患者は、疼痛コントロールに必要でなくなった場合、薬剤を徐々に漸減させる必要がある。離脱症状は、治療の突然の中止やオピオイド拮抗薬の投与により発生することがある。オピオイド鎮痛薬の突然の離脱に伴う症状には、体の痛み、下痢、鳥肌、食欲不振、吐き気、神経質または落ち着きがない、不安、鼻水、くしゃみ、震えまたは震え、胃痙攣、頻脈、睡眠障害、発汗量の異常増加、動悸、説明できない発熱、脱力、あくびがあります。
心臓伝導の効果
メタドンは心臓のカリウムチャネルを阻害し、QT間隔を延長することがin vivoおよびin vitroの実験室研究で証明されている。QT 間隔延長及び重篤な不整脈（Torsades de Pointes）の症例が、メタドンによる治療中に観察されている。これらの症例は、高用量治療（200mg/日以上）に関連することが多いようですが、これに限定されるものではありません。QT間隔延長のリスクがある患者（例：心肥大、利尿剤の併用、低カリウム血症、低マグネシウム血症）には、特に注意してメタドンを投与する必要がある。心臓伝導疾患の既往歴のある患者、心臓伝導に影響を与える薬剤を服用している患者、その他病歴や身体検査で不整脈のリスク増加が示唆される場合にメタドンを使用する場合は、注意深く監視することが推奨される。
呼吸抑制と過量投与
メタドンの使用により、重篤な、生命を脅かす、または致命的な呼吸抑制が起こる可能性がある。特にメタドンの投与開始時や増量後は、患者の呼吸抑制を監視する必要がある。
呼吸抑制は、高齢者や衰弱した患者、および低酸素または高カプニアを伴う状態にある患者において特に懸念され、中程度の治療量でも肺換気を危険なほど低下させる可能性があります。喘息、慢性閉塞性肺疾患又は肺動脈硬化症、高度肥満、睡眠時無呼吸症候群、粘液水腫、脊柱管狭窄症、中枢神経抑制又は昏睡等の低酸素、高呼吸又は呼吸予備能低下を伴う患者へのメタドンの投与は極めて慎重に行う必要があります。これらの患者では、通常の治療用量のメタドンでも呼吸駆動が低下すると同時に、無呼吸になるほど気道抵抗が増加することがある。代替の非オピオイド鎮痛剤を検討し、メタドンは慎重な医学的管理の下で、最低有効量でのみ使用すること。
子宮内または母乳を通じて曝露された乳児は、出産時または授乳時に生命を脅かす呼吸抑制の危険性がある。
メタドンの呼吸抑制作用のピークは、短期使用環境では、一般に鎮痛作用のピークよりも遅く発生し、長く持続する。これらの特性は、特に治療開始時および用量漸増時に、異所性過剰摂取の原因となる可能性がある。
頭部外傷と頭蓋内圧亢進について
オピオイドの呼吸抑制作用や脳脊髄液圧上昇作用は、頭部外傷や他の頭蓋内病変、頭蓋内圧の既往がある場合には、著しく誇張されることがある。さらに、オピオイドは、頭部外傷患者の臨床経過を不明瞭にするような作用をもたらすことがある。このような患者では、メタドンは慎重に使用しなければならず、必要と判断される場合にのみ使用する必要がある21,22,23。
メタドンと他のオピオイドの間の不完全な交差耐性
他のオピオイドに耐性のある患者は、メサドンに不完全な耐性を示すことがある。不完全な交差耐性は、他のμ-オピオイド作動薬に耐性のある患者がメタドンに変換される場合に特に懸念され、オピオイド変換時の投与量の決定が複雑となる。他のオピオイド作動薬による慢性的な高用量治療からの転換中に死亡が報告されている。高度の「オピオイド耐性」は、異所性であろうとなかろうと、メタドンの過剰摂取の可能性を排除するものではない21、22、23。
モルヒネとメタドンの間の交差耐性は、モルヒネを投与したことのある禁欲ラットでは、コントロールと比較して、効果に必要な定常状態の血漿中メタドン濃度（C50％）が高いことから実証されています。
オピオイドの誤用・乱用・迂回について
メタドンは、モルヒネと同様の乱用責任を持つミュー・アゴニスト・オピオイドです。メタドンは、モルヒネや鎮痛に使用される他のオピオイドと同様に、乱用される可能性があり、犯罪的な流用の対象にもなります。
メタドンは、合法・非合法を問わず、他のオピオイド作動薬と同様の方法で乱用される可能性があります。このことは、臨床医が誤用、乱用、または転用のリスクの増大を懸念する状況でメタドンを調剤する際に考慮されるべきである21,22,23。
血圧降下作用
メタドンの投与により、正常な血圧を維持する能力が低下している患者（例：重度の体積減少）において、重度の低血圧を引き起こす可能性があります21,22,23。
胃腸への影響
メタドンをはじめとするモルヒネ様オピオイドは、腸の運動性を低下させ、便秘を引き起こすことが知られています。これは主に、腸壁におけるオピオイド受容体の作動によって起こる。メタドンは、急性腹症の患者の診断や臨床経過を不明瞭にする可能性がある21,22,23。
性機能・再現性
ヒトの男性の生殖機能は、メタドン治療により低下する可能性がある。メタドン投与者では、射精量、精嚢および前立腺の分泌物の減少が報告されている。さらに、血清テストステロン値および精子運動率の低下、精子形態異常が報告されている。オピオイドの長期使用は、性ホルモンレベルの低下や性欲減退、勃起不全、不妊症などの症状と関連する可能性がある
吸収
メタドンは脂溶性のオピオイドの一つであり、消化管からよく吸収されます。メタドンの経口投与によるバイオアベイラビリティは36～100％であり、顕著な個人差がある。投与後15-45分で血中に検出され、血漿中濃度のピークは1時間から7.5時間の間に達成される。投与後4時間後に2回目のピークが観察されるが、これは腸肝循環によるものと思われる。メタドンの薬物動態の用量比例性は不明である。
10～225mgを1日1回経口投与した場合、定常状態の血漿中濃度は65～630ng/mL、ピーク濃度は124～1255ng/mLであった。メタドンのバイオアベイラビリティに対する食物の影響は評価されていない。
オピオイド使用者では健常者と比較して吸収が遅いことが観察され、これはオピオイドの薬理作用である胃排出と移動の遅延を反映していると考えられる。
メタドンの薬物動態および薬力学には大きな個人差があるため、治療は患者ごとに個別化する必要がある。また、メタドンのエナンチオマー間の薬物動態には大きなばらつきがあり、薬物動態の解釈と研究をさらに複雑にしている。
分布
薬物動態の個人差により、メタドンの分布容積は189-470L8と推定され、単行本では1.0-8.0L/kgとされている21, 22, 23。これは生理的体水分量より多いため、脳、腸、腎、肝、筋、肺など体内への分散性が高くなる。ある集団薬物動態研究によると、被験者の性別と体重は、メタドンの見かけの分布容積の分散の約33％を説明することがわかった2,23。
メタドンは、唾液、汗、母乳、羊水、臍帯血漿に分泌されることが確認されています。臍帯血中の濃度は母体レベルの約半分です。
メタドンは、血漿タンパク質と高度に結合します。主にα1-酸性糖タンパク質（85-90%）に結合するが、アルブミンやリポタンパク質を含む他の組織および血漿タンパク質にも結合する。メタドンは、オピオイドクラスでは珍しく、組織タンパク質に広範囲に結合し、この組織リザーバーの一部と血漿との間でかなりゆっくりと移動する。
運搬
メタドンは、血漿タンパク質と高度に結合します。主にα1-酸性糖タンパク質（85-90%）に結合するが、アルブミンやリポタンパク質を含む他の組織および血漿タンパク質にも結合する。メタドンは、オピオイドクラスでは珍しく、組織タンパク質に広範囲に結合し、この組織リザーバーの一部と血漿との間でかなりゆっくりと移動する。
代謝
メタドンは、かなり広範囲な初回通過代謝を受けます。シトクロムP450酵素（主にCYP3A4、CYP2B6、CYP2C19、より少ない程度でCYP2C9、CYP2C8、CYP2D6）がメタドンのEDDP（2-エチル-1，5-ジメチル-3，3-ジフェニルピロリジン）および他の不活性代謝物に変換する役割を果たし、主に尿中に排泄される。メタドンは、まずN-脱メチル化により非常に不安定な化合物となり、環化反応と脱水反応により自然にEDDPに変換される。EDDPは次に2-エチル5-メチル-3,3-ジフェニル-1-ピロリン（EDMP）に変換される。EDDPとEDMPはともに不活性である。21,23,11
また、CYPアイソザイムは、異なるメタドンのエナンチオマーを代謝するのに異なる親和性を示しています。CYP2C19、CYP3A7、CYP2C8は（R）-メタドンを優先的に代謝し、CYP2B6、CYP2D6、CYP2C18は（S）-メタドンを優先的に代謝する。CYP3A4はエナンチオマー選好性を有しません。
チトクロームP450酵素の一塩基多型（SNPs）は、メタドンの薬物動態に影響を与え、メタドン治療に対する反応の個人差の一因となることがあります。特にCYP2B6多型は、メタドンのN-脱メチル化、クリアランス、［メタドン］／［EDDP］の代謝比に関与する主要な決定因子であり、メタドンに対する個人の反応性に影響を与えることが示されている10。 10 CYP2B6*6、*9、*11、CYP2C19*2、*3、CYP3A4*1B、CYP3A5*3のSNPは、メタドンの血漿濃度の上昇、N-脱メチル化の減少、メタドンのクリアランス減少をもたらし、CYP2B6*6/*6のホモ接合体保有者はメタドンの代謝とクリアランスが減少することを示しています10。詳細は、ファーマコゲノミクスの項を参照。
CYP酵素に対する薬理遺伝学的影響は、メタドンの半減期が長いため、治療レベルが通常より高くなり、投与に関連した副作用のリスクがある人がいることから、重要である。例えば、（R）-メタドン濃度の上昇は呼吸抑制のリスクを高め、（S）-メタドン濃度の上昇はQTc間隔の延長による重度の不整脈のリスクを高める可能性があります10。
以下の製品にカーソルを合わせると、反応パートナーが表示されます。
メタドン
2-エチル-1,5-ジメチル-3,3-ジフェニルピロリニウム(EDDP)
2-エチル-5-メチル-3,3-ジフェニル-1-ピロリン(EMDP)
排出
メタドンの排泄は、広範な生体内変換を介し、腎臓および糞便から排泄される。未代謝のメタドンとその代謝物は、その程度に差はあれ、尿中に排泄される。
半減期
薬物動態の個人差により、メタドンの半減期は15～207時間8、公式モノグラフでは7～59時間となっています。
クリアランス
薬物動態の個人差により、メタドンのクリアランスは5.9～13L/h時間8と推定され、承認されたモノグラフでは1.4～126L/hと記載されています。
毒性
重度の過量投与、特に静脈内投与では、無呼吸、循環虚脱、心停止、死亡が起こる可能性があります。
食べ物との相互作用
食べ物に影響されません。
他のお薬との相互作用
カテゴリー
- Opioid Addiction
- Severe Pain
